Setelah kehancuran kota asal mereka, dua sahabat masa kecil, Kafka Hibino dan Mina Ashiro, membuat perjanjian untuk menjadi petugas di Angkatan Pertahanan—sebuah organisasi militer yang bertugas melindungi Jepang dari monster raksasa yang dikenal sebagai “kaijuu.” Bertahun-tahun kemudian, Kafka yang kini berusia 32 tahun hampir menyerah pada impian kepahlawanannya. Sebagai gantinya, ia membersihkan sisa-sisa kaijuu yang telah dibunuh oleh tentara pemberani—termasuk Mina, yang telah berhasil mencapai tujuan bersama mereka.
Saat bertemu dengan rekan kerja barunya, Reno Ichikawa, Kafka menghadapi cermin dari masa lalunya: seorang pemuda ambisius yang memiliki satu keinginan untuk bertarung sebagai anggota Angkatan Pertahanan. Sayangnya, keduanya segera terlibat dalam pertemuan tak terduga dengan kaijuu liar. Meskipun Kafka menunjukkan sifat kepahlawanan alaminya dan menyelamatkan Reno dari kehancuran, ia terluka parah.
Saat kedua pria tersebut pulih di rumah sakit, Kafka tampaknya diserang oleh salah satu makhluk tersebut. Akibatnya, ia memperoleh kemampuan untuk berubah menjadi kaijuu humanoid dengan kekuatan dan kemampuan monster raksasa yang mengancam Jepang. Dijuluki “Kaijuu No. 8” oleh militer, Kafka memutuskan untuk menggunakan kekuatan barunya demi kebaikan bersama. Terikat oleh saling menghormati, Kafka dan Reno bertekad untuk bergabung dengan para pejuang seperti Mina di garis depan Angkatan Pertahanan.
